脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の脳血管攣縮、及びこれに伴う脳梗塞及び脳虚血症状の発症抑制

5.1

くも膜下出血の重症度、血腫量、脳梗塞の範囲等の患者の状態を考慮して、本剤投与の要否を判断すること。次の患者における有効性及び安全性は確立していない。［17.1.1、17.1.2 参照］ ・ World Federation of Neurosurgical Surgeons分類Ⅴの患者 ・ 脳梗塞が広範囲に及ぶ患者 ・ Fisher分類3以外の患者

5.2

破裂脳動脈瘤に対し、外科的治療又は血管内治療等により適切に止血が達成された患者に投与すること。［2.4、17.1.1、17.1.2 参照］

通常成人には、クラゾセンタンとして300mg（12mL）を生理食塩液500mLに加え、容量型の持続注入ポンプを用いて、17mL/時の速度で静脈内に持続投与する（クラゾセンタンとして10mg/時）。
くも膜下出血術後早期に本剤の投与を開始し、くも膜下出血発症15日目まで投与する。なお、肝機能、併用薬に応じて適宜減量する。

7.1

本剤はくも膜下出血発症から48時間以内を目安に投与を開始すること。

7.2

中等度の肝機能障害を有する患者（Child-Pugh分類クラスB）に対する投与の可否は慎重に判断し、投与する場合には、通常の用量の半量（クラゾセンタンとして5mg/時）に減量すること。クラゾセンタンとして150mg（6mL）を生理食塩液500mLに加え、容量型の持続注入ポンプを用いて、17mL/時の速度で静脈内にくも膜下出血発症15日目まで投与する。［9.3.2、16.6.2 参照］

7.3

治療上やむを得ない場合を除きリファンピシンとの併用を避け、併用する場合は、通常の用量の4分の1（クラゾセンタンとして2.5mg/時）に減量し、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。クラゾセンタンとして150mg（6mL）を生理食塩液500mLに加え、容量型の持続注入ポンプを用いて、8.5mL/時の速度で静脈内にくも膜下出血発症15日目まで投与する。［10.2、16.7.2 参照］

8.1

本剤の投与は、緊急時に十分な対応をとれる医療機関において、頭蓋内出血の診断及び治療に精通している医師のもとで行うこと。

8.2

本剤投与により肺水腫、胸水、脳浮腫等の体液貯留が発現することがあるため、本剤投与中は体液量の調節に留意し、体液貯留の初期症状を十分に観察すること。特に、Triple H療法又はHyperdynamic療法が併用される場合は、体液貯留リスクが増強するおそれがあるため、慎重に体液量を管理すること。［9.1.2、 9.1.3、11.1.1 参照］

8.3

本剤は血管拡張作用を有するため、血圧低下が起こることがある。本剤投与に際しては、血圧が適切にコントロールされている状況下で投与を開始し、投与中は血圧を十分にモニタリングすること。

8.4

ヘモグロビン低下があらわれることがあるので、本剤の投与開始前、及び必要に応じて本剤の投与中にヘモグロビン値を測定すること。

8.5

QT間隔の延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与開始前及び投与中に心電図を測定することが望ましい。異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。［9.1.1、10.2、17.3.1 参照］

8.6

本剤の投与に際しては、臨床症状及びコンピューター断層撮影による観察を十分に行い、頭蓋内出血が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。［2.4、11.1.2 参照］

9.1

合併症・既往歴等のある患者

9.1.1

QT間隔延長のある患者、QT間隔延長のおそれ、又はその既往歴のある患者 本剤の投与開始前及び投与中に心電図を測定すること。QT間隔延長が起こるおそれ、又は悪化するおそれがある。［8.5、10.2、17.3.1 参照］

9.1.2

脳浮腫又は頭蓋内圧上昇のある患者 本剤投与による有益性と危険性を考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。脳浮腫が発現又は悪化するおそれがある。［8.2、11.1.1 参照］

9.1.3

肺水腫又は胸水のある患者 本剤投与による有益性と危険性を考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。肺水腫又は胸水が悪化する可能性がある。［8.2、11.1.1 参照］

9.1.4

出血している患者（硝子体出血、消化管出血等） 患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。出血を助長する可能性がある。［2.4、11.1.2 参照］

9.3

肝機能障害患者

9.3.1

重度の肝機能障害を有する患者（Child-Pugh分類クラスC） 投与しないこと。血漿中濃度が上昇するおそれがある。［2.3、16.6.2 参照］

9.3.2

肝機能障害を有する患者（重度の肝機能障害を有する患者（Child-Pugh分類クラスC）を除く） 肝機能検査を行い、臨床的に顕著に肝酵素（AST、ALT）が上昇した場合、総ビリルビン値が基準値上限の2倍を超える場合、又は黄疸などの肝障害の徴候を伴う場合は、本剤の投与を中止すること。血漿中濃度が上昇するおそれがある。［7.2、16.6.2 参照］

9.4

生殖能を有する者 妊娠可能な患者では、妊娠していないことを確認した後、本剤の投与を開始するとともに、本剤の投与終了後一定期間は避妊するよう指導すること。［9.5 参照］

9.5

妊婦 妊婦又は妊娠している可能性のある患者に対しては投与しないこと。動物実験（ラット及びウサギ）において、エンドセリン受容体拮抗作用に基づく胚毒性及び催奇形性が認められた。［2.2、9.4 参照］

9.6

授乳婦 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある。

9.7

小児等 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8

高齢者 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。くも膜下出血術後患者を対象とした国内臨床試験において、肺水腫の発現割合が高かった。［11.1.1 参照］

クラゾセンタンはOATP1B1及びOATP1B3の基質である。

10.2

併用注意（併用に注意すること）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1

重大な副作用

11.1.1

体液貯留：胸水（13.3%）、肺水腫（11.0%）、脳浮腫（0.5%）［8.2、9.1.2、9.1.3、9.8 参照］

11.1.2

頭蓋内出血（0.5%）、硬膜外血腫（頻度不明）［8.6、9.1.4 参照］

11.2

その他の副作用

13.1

症状 過量投与の最初の徴候は、急激に発現する頭痛であり、悪心及び嘔吐を伴うことがある。［16.1.1 参照］

14.1

薬剤調製時の注意 本剤は保存剤を含まないため、希釈後速やかに使用すること。また、バイアル中の残液は廃棄すること。

14.2

薬剤投与時の注意

14.2.1

本剤を投与する場合は、0.2μmフィルターを通して投与すること。

14.2.2

本剤は、pHが7より低い場合や他の輸液剤と直接接触した場合に沈殿する可能性がある。本剤は、中心ラインの専用ルーメン、又は専用の注入ラインを用いて単独で投与すること。

14.2.3

24時間毎に薬剤を交換すること。残液は廃棄すること。

15.2

非臨床試験に基づく情報 ラット、イヌ及びミニブタを用いた4週間までの反復毒性試験では、エンドセリン受容体拮抗薬の薬理作用に起因する精細管拡張が認められた。